Sayyidah Shafiyyah adalah putri Huyay bin Akhthab dari Bani an-Nadlir, seorang pemimpin Yahudi di Khaibar. Ibunya, Barah binti Syamuel, menjadikan garis nasabnya terhubung hingga Nabi Harun bin Imran, saudara Nabi Musa. Shafiyyah pernah menikah dengan Salam bin Misykam, tokoh Yahudi dari Bani Quraizhah, namun pernikahan tersebut tidak bertahan lama.
Setelahnya, ia menikahi Kinanah bin Abi Rabi bin Abi al-Huqaiq, seorang penghuni benteng terkuat di Khaibar, yaitu benteng al-Qamus. Kinanah tewas dalam Perang Khaibar melawan pasukan umat Islam. Dalam peperangan itu, Shafiyyah juga kehilangan ayah, keluarga, dan saudaranya.
Yahudi Khaibar yang selamat menjadi tawanan pasukan Islam, termasuk Shafiyyah. Setelah perang selesai, Bilal bin Rabah membawa Shafiyyah dan anak pamannya melewati medan tempur yang penuh mayat dan darah ke hadapan Nabi Muhammad. Nabi Muhammad menegur Bilal karena tindakan tersebut dan memerintahkan agar anak pamannya dikembalikan. Sementara itu, Shafiyyah diminta untuk tetap berada di sisi Nabi Muhammad. Beliau kemudian menutupi Shafiyyah dengan bajunya sebagai tanda pilihan untuknya.
Nabi Muhammad menawarkan beberapa pilihan kepada Shafiyyah: apakah ia bersedia memeluk Islam dan menikahinya, tetap menjadi tawanan dengan agamanya, atau kembali ke keluarganya di Khaibar sebagai seorang merdeka. Shafiyyah memilih untuk memeluk Islam dan menikahi Nabi Muhammad. Pilihan ini mungkin dipengaruhi oleh pengetahuannya tentang Muhammad sebagai Nabi yang dijanjikan, meskipun keluarganya menolak untuk mengimaninya.
Dalam riwayat lain, setelah perang, Dahyah al-Kalbi meminta seorang tawanan perempuan kepada Nabi Muhammad dan memilih Shafiyyah. Namun, keputusan ini menimbulkan kecemburuan di kalangan sahabat lainnya, yang merasa bahwa Nabi Muhammad seharusnya yang memiliki Shafiyyah. Karena itu, Nabi Muhammad meminta kembali Shafiyyah dari Dahyah.
Pernikahan Nabi Muhammad dan Sayyidah Shafiyyah dilangsungkan di sebuah kemah di Shahba’, tak jauh dari Madinah, saat perjalanan pulang dari Khaibar. Ummu Salim binti Mulhan mengurus segala hal terkait pengantin perempuan, sementara Abu Ayyub Khalid al-Anshari berjaga-jaga semalaman, khawatir akan balas dendam dari Shafiyyah mengingat banyak keluarganya yang tewas dalam perang. Namun kekhawatiran tersebut tidak terbukti.
Selama perjalanan menuju Madinah, Nabi Muhammad membonceng Sayyidah Shafiyyah di belakang untanya dan menjelaskan peristiwa yang terjadi selama Perang Khaibar. Setelah mendengar penjelasan tersebut, Sayyidah Shafiyyah menyatakan bahwa sebelumnya dia sangat membenci Nabi Muhammad, tetapi kini menyadari bahwa beliau jauh lebih mulia dibandingkan ayah dan suaminya.
Ketika menikahi Sayyidah Shafiyyah, Nabi Muhammad melihat bekas memar di wajahnya. Sayyidah Shafiyyah menjelaskan bahwa itu disebabkan oleh suaminya, Kinanah, yang memukulnya setelah dia menceritakan mimpinya tentang bulan.
Setibanya di Madinah, Nabi Muhammad menempatkan Sayyidah Shafiyyah di sebuah rumah sewa milik Usamah atau sahabatnya Haritsah bin Nu’man. Sayyidah Shafiyyah sering mengalami perlakuan tidak menyenangkan terkait asal-usulnya sebagai Yahudi. Namun Nabi Muhammad selalu membela dan mendukungnya. Suatu ketika, beliau menegur Sayyidah Aisyah yang menghina Shafiyyah dengan sebutan ‘perempuan Yahudi’.
Sayyidah Shafiyyah juga pernah dituduh oleh budak perempuannya kepada Umar bin Khattab karena masih mencintai hari Sabtu dan berhubungan dengan orang Yahudi. Namun ia menjelaskan bahwa ia tidak mencintai hari Sabtu lagi sejak Allah menggantinya dengan hari Jumat dan mengaku tetap menjalin silaturahim dengan keluarganya yang tidak memusuhi.
Meskipun sering dicurigai karena latar belakangnya, Sayyidah Shafiyyah tetap setia kepada Nabi Muhammad dan Islam. Di masa akhir hidup Nabi Muhammad, ia bahkan menyatakan kesediaannya untuk memikul sakit yang dialami suaminya.
Sayyidah Shafiyyah wafat pada tahun ke-50 H di masa pemerintahan Muawiyah dan dimakamkan di Baqi’, Madinah. Selama hidupnya, ia menyampaikan 10 hadits Nabi, salah satunya diriwayatkan oleh Bukhari dan Muslim.
